1434. augusztus 29-én született Kőrös megyében, Szlavóniában, horvát kisnemesi családból.
Pontos születési helye ismeretlen, eredeti neve csak latinul, Johannes de Chesmicze formában maradt ránk, enek nemzeti nyelvű változatait - Csezmiczei János, Jan Česmički - az utókortól kapta.
Atyját korán elvesztette, és tizenhárom éves koráig anyja, Vitéz Borbála nevelte, aki nővére volt Vitéz Jánosnak, Mátyás későbbi kancellárjának, esztergomi érseknek. Vitéz már a negyvenes években is befolyásos ember volt az udvarnál, és támogatásával unokaöccse 1447-ben az itáliai Ferrarába került, hogy elsajátítsa a humanista műveltséget. Négy évet töltött el itt Guarino da Verona konviktusában, és főleg a klasszikus poétika és verselés terén jeleskedett.
1450 vége előtt Jánosról Janusra változtatta nevét. Mint a De immutatione sui nominis - Névváltoztatásáról című költeményében írja „Thalia unszolására”. Guarino ugyanis azt tanította, hogy Thaliának a vetés, plántálás a feladata, s a költészetben a könnyebb műfajok tartoznak hozzá. A Janus név választása - mely Róma első, két fejével korszakhatárt, kezdést jelölő, békét és új műveltséget hozó istenével azonos - jelképes értelmű, s a benne levő öntudat már Janus korai verseiben megnyilatkozik.
1454-ben „búcsút mond a múzsáknak” (Valedicit Musis); újabb négy át éven a padovai egyetemen kánon- és római jogot hallgatott. Gyakran megfordult a közeli Velencében, ahol mint a nagyhatalmú Vitéz János unokaöccse a gazdag, művelt patríciusok köreibe is bejutott.
Nyolc éves itáliai tartózkodása után hazatért Magyarországra, ahol fényes karrier várta: 1459-től haláláig pécsi püspök, a királyné, Katalin főkancellárja (1460-1464), főkincstartó (1467-1469), szlavón bán (1469-11470). 1465-ben Mátyás követeként ismét Itáliába ment, és diplomáciai tárgyalásai mellett humanista kapcsolatait is gyarapította. Ekkor ismerkedett meg a neoplatonista eszmékkel, személy szerint is azok fő korabeli terjesztőjével, Marsilio Ficinóval, és később neki is része volt abban, hogy ez a gondolatrendszer Mátyás udvarában is otthonra talált.
Követjárása során mindenesetre valamilyen súlyos politikai hibát követhetett el, mert ettől fogva Mátyás kegye elfordult tőle. Elszigetelődése, a kultúra itáliai virágzásához képest elmaradott hazai környezet, valamint súlyosbodó betegsége lelki válságba sodorta. Ugyanakkor latin nyelvű költészete éppen ezekben az években, 1465 és 1468 között teljesedett ki, és tette őt Itália-szerte is ismert és ünnepelt költővé.
Mikor Mátyás a csehországi háborúi miatt nagy adót vetett ki a főpapokra, nagybátyjával együtt Janus is részt vett a király ellen szőtt összeesküvésben. Mikor Mátyás leleplezte őket, Janusnak menekülnie kellett. Itáliába indult, de betegsége miatt csak a horvátországi Medvedgradig jutott, egyik rokona birtokáig.
1472. március 27-én, harmincnyolc éves korában itt érte utol a halál.
Janus Pannonius, humanista kortársaihoz hasonlóan, latin nyelven írt. Ránk maradt költészete teljes egészében latin nyelvű. Ám a régi magyar irodalom jeles alakjává teszi őt, hogy vele jelent meg a magyarországi kultúrában az öntudatos, művelt, eredeti költőegyéniség típusa. Bár egész pályájára döntő befolyással volt az antik költői és retorikai hagyomány, valamint az itáliai humanizmus élménye, és boldogtalannak érezte magát Magyarországon, mégis „pannoniai”, azaz magyar költőnek és humanistának vallotta magát, miként ez latinos írói nevének megválasztásában is kifejeződött. Költészetének témái már a reneszánsz kor emberére vallanak: az egyén személyes érzéseit és problémáit szólaltatta meg. Fontos szerephez jutott benne a természet, a táj élménye, valamint a művészet, főleg a költészet reneszánsz kultusza. Ugyanakkor az iskolás humanista gyakorlattól eltérően Janus nem utánozta az antikvitástól kölcsönzött formákat, hanem személyes mondanivalóját fejezte ki bennük és élettel, eredetiséggel töltötte meg őket. Hírneve csakhamar Európa-szerte elterjedt, Janus koszorús költője lett a humanisták nemzetközi közösségének, és hatása évszázadokig élt.
Ferrarában valóságos csodagyerekként indult, tizenöt éves korában már kiforrott epigrammákat írt. Ferrarai éveinek uralkodó műfaja az epigramma is maradt mindvégig. Egyaránt művelte szatirikus, erotikus és dicsőítő válfaját. Példaképe a csípős római epigrammák mestere, Martialis volt, de témáit saját életéből merítette. Gúnyolódó epigrammáiban hol iskolatársait, hol a Rómába zarándokoló búcsúsokat vette célba. Ez utóbbiak hét darabból álló ciklust alkotnak. A befejező darab, amelyet barátjának, Mátyás későbbi művelt humanistájának, Galeotto Marziónak címzett (Galeotti peregrinationem irridet - Kigúnyolja Galeotto zarándoklását), arra a tanulságra van kihegyezve, hogy a vénasszonyoknak való ájtatosság összeegyeztethetetlen a múzsákkal.
Az erotikus epigrammákban a kamaszfiú forrongó érzékisége, jókedvű pajzánsága csapódott le. Tizenhat éves korában keletkezett verse (De sua aetate - Életkoráról) hiteles őszinteségével a serdülőkorról szóló tanulmány illusztrációja lehetne. Ártatlan dicsekvéssel írja le testi érettségét, érzéki vágyait, keresi az egyenrangú felnőtt szerepét. „Erotikus tartalmú epigrammáinak hátterében - túl az irodalmi mintákon - a magas szellemiségű, érzékeny lelkű kamasz félelmei, a szexualitással kapcsolatos ambivalens érzései állnak, melyeken ragyogó szellemességével és keresett durvasággal próbált felülkerekedni. Sokat gúnyolja környezete fajtalanságait, bujáit és kéjenceit. Mindent a nevén nevez, környezete szókimondó lehetett, és ezt tanulta egyes ókori költőktől is.” (Pajorin Klára)
Egyetemi éveitől kezdve Janus már csak ritkán írt epigrammát. Nevezetes, a maga korában Európa-szerte ismert és népszerű alkotása volt a már itthon írtak közül az az epigramma-ciklus, amelyben II. Pál pápát gúnyolta ki. Ezzel vágott vissza neki azért, amiért a pápa ismeretlen okból megrágalmazta őt Mátyás előtt (De Paulo summo pontifice - Pál pápáról). Több epigrammájában Mátyás királyt, Hunyadi Jánost, Vitéz Jánost dicsőítette, ezek az udvari költészet sablonjait variálták.
Elégiaszerűen személyes viszont az 1466 márciusában Pécsett írt, De amygdalo in Pannonia nata (Egy dunántúli mandulafáról) című epigrammája, amelyet a pécsi püspöki kertben tél idején virágba borult mandulafa ihletett. Önmaga jelképét látta meg benne: korán nyílt ki, virágai a pannnon télben halálra vannak ítélve. Egész munkásságának mottószerű összefoglalása a Laus Pannoniae (Pannónia dicsérete) című négysoros epigramma, amelyben Janus pontosan meghatározza és büszkén hirdeti, hogy mint költőnek hol a helye és mi a jelentősége.
Az epigrammáknál már csak propaganda célzatú rendeltetésüknél fogva is sablonosabbak és nehézkesebbek Janus panegyricusai, nagyobb terjedelmű epikus dicsőítő énekei, amelyek a humanista poétikai és retorikai kánon konvencióit őrzik. Vagy megrendelésre készültek vagy a költő kötelező háláját, hódolatát fejezték ki. A 2923 sornyi, hexameterben írt Marcello-panegyricus 1456-1458 között Padovában készült, és a város polgármesterének szólt. Jeles tetteit dicsérte, viszonzásul azért, amiért az támogatta Janus irodalmi tevékenységét. Az 1109 soros, Silva panegyrica ad Guarinum Veronensem praeceptorem suum (Dicsőítő ének mesteréhez. a veronai Guarinóhoz) című panegyricusán, amelyet tudós iskolamesterének címzett, Janus már Ferrarában elkezdett dolgozni, de nagy becsvággyal készített műve csak 1465-1469 között Magyarországon nyerte el végső formáját. Mindkettő megírásában személyiségének lényeges vonása, a hála - s természetesen a csodálat - vezérli.
Janus Pannonius legszebb, legmaradandóbb művei az elégiái. A humanista poétikai gyakorlatban az elégiának is megvoltak a pontos műfaji szabályai, és Janus kezdetben csak ezeket alkalmazta ügyesen. De életteliségével és líraiságával már kiemelkedik e korai gyakorlatok közül az 1451-ben, tehát tizenhét éves korában írt Albiens valere jubet sanctos reges, Varadini (Búcsú Váradtól) című verse, amely a magyarországi reneszánsz líra első remeke. A fiatal Janus hazalátogatott Itáliából Váradra, majd onnan télen Budára, nagybátyjához indult, és verse hét strófájában a személyes megszólalás alkalmává tette meg azt a helyzetet, amelyben maga mögött hagyva Szent László városát megnyílt előtte a téli táj. A versszakok végén ismétlődő refrén Martialistól való, de a finoman megformált zárt kompozíció, a beléje foglalt tájkép, a váradi emlékképek, a hozzájuk fűződő érzelmek mind Janus bensőjéről vallanak könnyedén, természetesen, egyszerűen. A búcsúvers (propemticon) hendecasyllabusokban (tizenegy szótagos időmértékes versforma) idézi meg a még és már nincs időtlenségét, melyben egyetlen biztos fogódzó van, a transzcendens világ, melynek képviselője a Váradon kultikusan tisztelt Szent László, őhozzá szól a az utolsó búcsúszó, egyszersmind a jövőhöz segítséget kérő fohász.
Nagy elégia-költővé csak itthon, rövid pályájának vége felé lett, amikor egyre többet betegeskedett és csapások, csalódások érték. A Blasio militanti Janus febricitans (A lázbeteg Janus a táborozó Balázsnak, 1458) még a retorikai szabályok szerint állítja szembe szenvedéseit az egészséges, férfias és vidám katonaélettel. A katonáskodás annál is inkább vonzotta Janust, mert szívügye volt a török elleni küzdelem. A De se aegrotante in castris (Mikor a táborban megbetegedett, 1464) című versének fájdalmas hangneme már megragadóan személyes: a mindössze harminc éves költőt súlyos kór gyötri, és a halálra készül. A természet és a költészet szépségeinek szeretne továbbra is élni, de úgy érzi, végrendelkeznie kell. Sírfeliratot fogalmaz magának: „Itt nyugszik Janus, kivel ősi Dunánkhoz először / Jöttek a szent Helikon zöldkoszorús szüzei. / Ezt a dicsőségét, ó, hagyd meg a holtnak, Irígység; / Rosszakarat, kíméld hűlt porait legalább.” (Kálnoky László fordítása)
Threnos, de morte Barbarae matris (Siratóének anyjának Borbálának halálára, 1463) című versében, a threnos-műfaj szabályai szerint, anyjának állított emléket, a személyes tematika újabb változataként. Igazi modern személyes vallomás az Ad animam suam (Saját lelkéhez, 1466) című elégiája, amely neoplatonikus szellemű merengés a mulandóságról: arra vágyik a költő, hogy örök életű lelke végre kiszabaduljon nyavalyás teste börtönéből és szabadon szárnyalhasson a kozmoszban. A neoplatonikus filozófiának megfelelően a csillagvilágból érkezett, a bolygók jótékony hatásaival megáldott lélek ellentéteként mutatja be testét; szenvedéseit itt panaszolja a legmegrendítőbben. Maga az emberi lét az, ami számára nem kívánatos többé.
Nagyszabású apokaliptikus látomás a De inundatione (Az árvíz, 1468) című elégia. Egy hatalmas üstökös megjelenése, pusztító áradások és saját halálának közelgése Janust világméretű katasztrófa, a végpusztulást hozó vízözön képeire ragadtatják, amelyekkel a költészet erejének köszönhető újjászületés parnasszusi vízióját állítja szembe. A csalódott, beteg költő azonban nem mindig bízik elhivatottságában: De arbore nimium foecunda (A roskadozó gyümölcsfa, 1468) című allegóriája azt a keserű kérdést teszi fel, hogy vajon nem termése súlya töri-e össze, s nem azt diktálja-e az ész, hogy anya és költő egyaránt maradjon meddő.
Janus Pannonius, igazi művelt, sokoldalú humanista lévén, nemcsak verseket írt, s nemcsak közéleti szerepet játszott, hanem fordított is, főleg görögből Plutarkhoszt. Episztolái közül kiemelkedik fontosságban a Galeotto Marzióhoz írt baráti levél, amely valóságos tűzijátéka a poentírozott, tréfás-ironikus fordulatoknak.
Zaklatott élete és korai halála ellenére tekintélyes és változatos életművet hagyott hátra, amelyet nagy becsben tartott a humanista értelmiség és filológia: mércének számító műveit a 16. század elejétől kezdve egészen a 18. század végéig újra meg újra kiadták. A kortársak közül Guarino Veronese 1453-ban így jellemezte „nemzetiségét tekintve pannóniai, szokásaiban itáliai, tudása csodálni való, sőt bámulatra méltó”. Giovanni Battista Guarini 1467-ben így írt róla: „Kiválóságában akár egyedül is az egész Pannóniáról le tudja törölni a barbár nevet”. A következő században, 1575-ben Heltai Gáspár szerint „Drága és jeles tudós vala ez a Pannonius János, kinek mása ő előtte nem volt Magyar országba, kiváltképpen az versek szörzésbe. Jeles deák és görög vala.” Korunkban már csak versei legjavát olvassuk, azokat is fordításban. Mindenesetre olyan költőink tekintették szép feladatuknak, hogy formahűen átültessék Janus verseit a mai magyar nyelvre, mint Áprily Lajos, Weöres Sándor, Vas István, Kálnoky László, Nemes Nagy Ágnes stb.