1690 (vélhetően) augusztusában született Zágonban.
A régi székely Mikes család református köznemesi ágából származott. Atyja, Mikes Pál, anyja, Árva Torma Éva.
Apját 1690-ben elfogják a Havasalföldön, majd vélhetően a következő évben Fogaras várában kivégzik. Mikes gyermekéveit a zágoni, zabolai, fiátfalvai (Udvarhely vármegye), abafáji (Maros-Torda vármegye) nemesi udvarházaiban tölti.
1696-ban (vagy 97-ben) anyja nőül megy kövesdi Boér Ferenchez. 1700-ban mostohaatyja hatására katolikus hitre tér. 1702-ben a kolozsvári jezsuita kollégiumban parvistaként szerepel egy Mátyás királyról szóló latin iskoladrámában.
1707. április 26-án zabolai Mikes Mihály gróf ajánlására Rákóczi fejedelem maga mellé veszi belső inasnak. 1709-ben udvari bejáró. Ez idő tájt készül ismeretlen festőtől származó színes olajportréja.
1711. február 21-én Rákóczival Lengyelországba indul. Augusztus 29-én Jaroslawból Danckába (Gdanskba) hajóznak. 17l2. november 16-án Mikes a francia diplomácia segítségében Bízó Rákóczi kíséretében Franciaországba vitorlázik. A hosszú és életveszélyes utazást követően, az 17l3. január 13-i dieppe-i kikötés után Mikes Párizsba és Versailles-ba kíséri urát. 17l5. augusztus 28-tól a királyi udvartól visszavonuló Rákóczival a kamalduliak kolostorában él Grosbois-ban (Yerres).
17l7. január 1-jén az erdélyi gubernium elfogadta az országgyűlés végzését Rákóczi, Mikes és társaik fő- és jószágvesztéséről. Augusztus 16-án titokban Marseille-be távoznak; szeptember 15-én Törökországba hajóznak, hogy az osztrák-török háborús ellentétet kihasználva hazatérjenek. Október 10-én kikötnek Gallipoliban. Ettől kezdve Mikes levél formában naplót vezet. 1720. április 24-én a porta Rodostóba (Tekirdag) telepíti a bujdosókat. Májusban föltűnik Mikes életében a „kis Susi”. 1723-ban szerelmi bánatán ironizál, amikor Kőszeghy Zsuzsi a megözvegyült Bercsényi generális felesége lesz. December 19-én Mikes özvegy édesanyja hazahívó levelére írt imaszerű fohásszal a gondviselésre bízta sorsát. A húszas években a rodostói könyvtárban olvasott művek fordításába kezd. 1726-ban egy darabig elkísérte Zsuzsit, a megözvegyült grófnét, aki marasztalása ellenére Jaroslawba települt át.
Rákóczi halála (1735) után a végrendeletében főkamarásnak nevezett Mikes temettette el urát Galatában; közreműködött szívének és kéziratainak Grosbois-ba küldésében. A Rákóczi József Rodostóba érkezése (1736) utáni komédiahadakozás éveiben (1737-38) Mikes vigasztalása, hogy Erdély „köpönyegit” megláthatta; a fejedelem fiának kényszerű kíséretében bejárja a Rodostó-Konstantinápoly-Drinápoly Csernovoda-Vidin-Rusze-Bukarest-Focsani-Jászvásár-Rodostó útvonalat.
1740. június 21-től kezdődik Mikes második rodostói korszaka. 1741-ben hazatérési kérelmét Mária Terézia elutasítja („ex Turcia nulla redemptio”). 1747-48-ban levelezést folytat Jávorka Ádámmal és Bercsényi Lászlóval.
1758. november 19-én Mikes lett a bujdosók básbugja (vezetője). 1759. január elején az isztambuli császári követ engedélyével levelezést kezdett erdélyi atyafiságával, egy kéziratát is hazaküldte.
1761. október 2-án pestisben halt meg. Sírja ismeretlen.
„Mikes a késő barokk, rokokó széppróza utolérhetetlen tollú mestere, a régebbi magyar prózaírás klasszikus alakja. Rákóczi fejedelem oldalán nőtt fel a kuruc szabadságharc éveiben; később a Rákóczi-emigrációban élt és alkotott. Művészi kvalitásai fölébe emelik valamennyi hazai kortársának a korai felvilágosodás fél évszázadának magyar irodalmában, sajátos életútja pedig elkülöníti literátortársaitól. Emberi sorsa nemcsak előkészíti írói pályáját, hanem élete végéig meghatározza a magyar irodalom történetében szinte egyedülálló irodalmi-műfaji alkotásának jellegét, karakterét is. Életművében a magyar világi széppróza újjászületésének lehetünk tanúi.” (Hopp Lajos)
Mikes Kelemen török földre érkezésük után az átmenetinek vélt tartózkodás napjainak megörökítésére irodalmi levelezésbe kezdett (Constantinapolban Groff P… E… irot leveli M... K…). A fiktív (el nem küldött) levelek írója sem a lapokat, sem a keltezett leveleket nem számozta. 1717 októberétől 1758 decemberéig 207 levelet írt. A levélíró a képzeletbeli, fiatal „édes nénémmel” való társalgással megteremtette a családias levelezés lélektani alaphelyzetét, az érzelmi beleélés és személyes kifejezés meghitt irodalmi keretét. Ifjú lelkére, kedélyére nehezülő bujdosásában a hazatérés reménye tovatűnt, hangulata hullámzott, miközben folytatta leveleskönyvét. Csalódások és megpróbáltatások közt föltárta érzelemvilágát, tudósított Rákóczi és társai életéről, haláláról; élményei fogytával olvasmányemlékeit szőtte leveleibe. Elbeszélő készsége, tréfára kész székely mesélő kedve, stílusfantáziája, eredeti nyelvi tehetsége az általa megteremtett új műformában hatásosan érvényesül. A rokokóra jellemző levélgyűjtemény Montesquieu keretes levélszatírája mellett a korai felvilágosodás irodalmában az európai műfaji hagyomány újabb típusát képviseli.
Tizenkét francia könyvet ültetett át magyarra. Az lfjak Ka1auza pedagógiai, moralista célzatú munka 1724-ben készült, de kéziratát Mikes1744-ben átjavítva, 1751-ben öntötte végleges formába. Forrása: Ch. Gobinet (lnstruction de la jeunesse, 1695).
Valószínűleg ezután született az Idő jól eltöltésének Módgya című keltezetlen párbeszédes szépirodalmi átdolgozása A. Courtin (Traité de la Paresse, 1677) alapján.
Az Epistolának és az Evangéliumoknak Magyarázattya 1741 című fordítás eredetije még ismeretlen. A Catechismus Formájára valo közönséges Oktatások 1744-ben elkészült s javított kéziratának végleges változata 1752-54-ből való; forrása a janzenizmussal vádolt Catechisme de Montpellier, F.-Aimé Pouget (Instructions générales en forme de Catéchisme, 1710) műve.
A Mulatságos napok, 1745, szépprózai átdolgozás francia kortárs író, Mme de Gomez (Les Journées amusantes, 1722-31) rokokó novellafüzéréből szerkesztett válogatás.
A barokk vallásos elbeszélő próza dialogizált mintája A Keresztnek királyi uttya 1747; ezt D. B. Van Haeften Regia via crucis 1635 francia fordításából (Le Chemin Royal de la Croix, 1655) ültethette magyarra.
Elmélkedő, erkölcsnevelő munka a Kereszténi Gondolatok A holnapnak minden napjára 1747, amely E.-F. Vernage (Pensées chrétiennes, 1713) könyvének fordítása. A Kristus Jésus Életének Historiája (1748) a janzenista szelleműnek tartott N. Le Tourneux (Histoire de la vie de Nostre Seigneur Jésus-Christ, 1678) című művének elbeszélő prózába öntése.
Jellemfestő és elmélkedő jellegű A Valoságos Keresztényeknek Tüköre 1749, N. J. De Mélicques (Les Caractères des vrais chrétiens, 1713) alapján.
Az Izraéliták Szokásárol és A Keresztényeknek Szokásairol valo beszélgetés című keltezetlen munkák Cl. Fleury (Les Moeurs des Israélites, 1690, és Les Moeurs des Chrétiens, 1694) írásaiból készültek.
A Sidok és az Uj Testámentumnak Historiája keltezetlen fordítás forrása A. Calmet (Histoire de l'Ancien et du Nouveau Testament et des Juifs, 1725) című műve. A változatokkal együtt 18 kéziratkötegből kb. 7700 negyedrét oldalt kitevő, irodalmi és eszmetörténeti szempontból rendkívüli értékű rodostói hagyaték a 18-19. sz. fordulóján körül került haza.