Budapesten született 1887. június 25-én.
Apja Karinthy József tisztviselő, anyja Engel Karolina; Frigyes a család ötödik gyermeke.
1893-ban meghal édesanyja. Anyjának korai elvesztése, az eleven szellemi környezet és Budapest világvárossá fejlődése meghatározó gyermekkori élménye. Testvérei, Etelka és Elza festőnövendékek, Emília rendkívüli nyelvtehetség. Frigyes - a műkedvelő filozófus és tudós apa, a magyar Filozófiai társaság egyik alapító tagja révén - költő és filozófus baráti kör, képzőművészeti, irodalmi, filozófiai viták légkörében nevelkedett. A felnőttek a pozitivizmus és a francia kultúra megszállottjai, Karinthy Frigyesnek az egyoldalú német orientáció helyett már korán az egész európai kultúrára nyílt rálátása.
A Markó utcai reálgimnáziumban a gondos humán oktatás mellett a természettudományok főszerepet kaptak. Humorérzéke, kritikai hajlama hamar megnyilatkozott gyermekkori naplóiban s tizenöt éves korában megjelent Nászutazás a Föld középpontján keresztül című parodisztikus regényében, melyet a Magyar Képes Világ közölt folytatásokban.
1905-ben érettségizett, kifejezetten gyengén. Érettségi után állítólag matematika-fizika szakra iratkozott be, valójában csak az bizonyos, hogy 1906-ban már közölte írásait Az Újság, majd több napilap, 1908-tól a Nyugat. 1912-ben Nagy Endre kabaréjában bohózattal mutatkozott be.
1906 tájt összebarátkozott Kosztolányival és Csáth Gézával; ez utóbbi révén ismerkedett meg a freudizmussal. Karinthy Frigyes fellépésekor a magyar tudomány és művészet virágkorát élte, Európa élvonalában volt. Mohó szenvedélyességgel vetette bele magát a pesti szellemi életbe. „Nem lehet meg a művészet tudomány nélkül” - vallotta, s ismereteit nemcsak olvasmányaiból szerezte, hanem tudós barátaitól első kézből is. Nemcsak lelkes híve a repülésnek, hanem Wittmann Viktor segítségével ki is próbálta. Freud, Strindberg és Weininger nőszemlélete Karinthy Frigyes novelláinak, tárcáinak meghatározója. A francia felvilágosodás írói mellett odafigyelt a kortárs filozófusokra is.
1912-ben látványosan tört be az irodalomba. Megjelent az Esik a hó, feltűnést keltve biológiai-kórbonctani naturalizmusával, a Ballada a néma férfiakról című két novelláskötete, az Együgyű lexikon és a Görbe tükör humoreszkgyűjteménye és az Így írtok ti. Szatirikus bírálatokat írt, és egyedülálló komikus szó- és formakincset alakított ki, forradalmasítva a humor, a szatíra művészetét.
1910-ben kezdődött idillje Judik Etellel, a színésznőt férje haragja elől 1912-ben Berlinbe szöktette; 1913-ban kötöttek házasságot, 1914-ben születte meg fiúk, Gábor
A háború kitörése fokozta pacifizmusát, s Grimasz 1914 című kötetében az elsők között tiltakozott ellene. Az Utazás Faremidóba 1915 című szatirikus fantasztikus gulliveriádája és a Holnap reggel 1916 című drámája is háborúellenes motívumokat tartalmaz. Aforizmába fogalmazta világnézetének lényegét: „A háború ellentéte nem a béke, hanem az eszmék forradalma.” E szellemben jelent meg 1918-ban Krisztus és Barrabás című kötete, szatirikus publicisztikájának csúcsa. A polgári forradalmat helyeselte, a proletárdiktatúrát nem.
1918-ban a spanyolnátha áldozataként harminckét éves korában meghalt felesége. A tragédia után visszavonult a közélettől. Naplójegyzetei szörnyű fájdalomról tanúskodnak: „Úgy érzem, agyamban daganat képződött” - írta le a baljós szavakat 1918. október 28-án. A politikai fordulatok is meggyötörték, a kommün bukása után kipellengérezte a fehérterror ideológiáját, s ettől kezdve jobbról is, balról is támadták.
1920-ban feleségül vette a nála hat évvel fiatalabb, korábban orvosi tanulmányokat folytató Böhm Arankát, aki - Judik Etelhez hasonlóan - Karinthy miatt vált el előző férjétől. 1921-ben született meg gyermekük, Ferenc.
Az elsők között tűzte tollhegyre a szélsőséges diktatúrákat, Mussolinit, Hitlert, Sztálint. Felolvasó körutakon vett részt a húszas évek végén, az elcsatolt magyarlakta területeken is, s megrázó vallomásokat írt magyarságtudatáról. 1930-ban jelent meg formai szempontból bravúros verskötete, a Nem mondatom el senkinek. 1931-ben részt vett egy Zeppelin-utazáson, szerepelt PEN és eszperantó kongresszusokon. Regényben, elbeszélésben, humoreszkben a hagyományos formákat a groteszk, az abszurd, a relativista fekete humor irányába fejlesztette tovább.
1936 márciusában mind súlyosabbá váló rosszullét, szédülés, hányinger, hallucináció, kínzó fejfájás környékezte. A Budapesten és Bécsben végzett vizsgálatok kétségtelenné tették: sürgősen műtendő agydaganata van. Május 5-én Stockholmban műtötte meg agytumorát Olivecrona professzor. Az egészségét visszanyerő és önmagát szüntelenül figyelő-elemző író megkezdi élménye regénnyé formálását. 1937-ben jelent meg a Mennyei riport, fantasztikus korszatírája a „túlvilágról”, s az Utazás a koponyám körül című regénye agyműtétjéről. Sajtó alá rendezte Üzenet a palackban című verseskönyvét. Öt évre szóló írói tervet készített. „Halála és a műtét között eltelt 26 hónapból néhányat a lábadozás, néhányat a regény megírása ragadott el. A fönnmaradt mintegy másfél esztendő gyorsan pergő hétköznapok, mardosó gondok, félelmek között telt el. A műtét jól sikerült, a vak látó lett, az értelem kitisztult, az alkotókedv újra hatalmasan fölbuzogott. De a sérült agynak, a sérült léleknek nem tehetett jót a gyilkoló életforma. Az író nem szabadulhatott örökkön szaporodó restanciáitól. Adósságai rohamosabban nőttek, mint megvalósulatlanul maradt írói tervei. Ötéves tervet készített, regényeket, színdarabokat akart írni, de csak kusza karcolatokra, tárcákra tellett már erejéből. Még verseskötetét sem hozta tető alá, pedig versei már együtt voltak az elmúlt tíz év termése vált kiadásra. És utazni akart. Elmenni évekre, háta mögött hagyni mindent, ismeretlenül előkelő idegenként megjelenni mediterrán tengerpartok hoteljeiben vagy hűs északi vidékeken.
Ehelyett az újságírói robot emésztette. Kávéházról kávéházra járt. Gyakran rosszkedvű volt és nyugtalan. Egy idő múltán főfájásokról és szédülésekről panaszkodott. Meg-megjelent Leányfalun, Móricz Zsigmondnál. Előbb Tóth Árpád, majd később Kosztolányi halála amúgy is megviselte. Kosztolányi temetésén annyira elveszítette önuralmát, hogy idegességében cigarettára gyújtott. Móricz a szép és egyre megszépülő múltat jelentette számára, a régi békeidők megmaradt tanújaként.” (Szalay Károly)
1938. augusztus 29-én halt meg Siófokon.
Temérdek humoreszkjében, vidám jeleneteiben, szatirikus írásaiban rendre szétszedi, kiforgatja a szavakat, új értelmet keres kiüresedett tartalmaknak. Az ő számára a nyelv nemcsak eszköz, hanem műalkotás is. Kevés íróról mondható el, még a legnagyobbak közül is, ami róla igen: anyanyelvét gazdagítja. „Bemondásai” gyakran idézett köznyelvi szólásokká kerekednek. A magyarul értő azonnal tudja, az is, aki nem olvasta, hogy mit jelent, ha „röhög az egész osztály”, ha „lógok a szeren”, ha „magyarázom a bizonyítványom”, ha „minden másképpen van”.
Fellépése óta nem lehet ugyanúgy gondolkodni magyarul, mint előtte. Ábrázolt típusai, figurái személyes ismerőseink lettek, ötletekkel legalább száz évre előre ellátta irodalmunkat. „Szellemes” volt, de nem csal a szó humoros értelmében. Komoly sorai is szellemesek, mert - szó szerint - van bennük szellem, teremtő ihlet, azaz eredetiség. Nem másolt, nem szabott át készen kapott gondolatokat. Ügyelt rá, hogy ő fedezzen fel valamit. Műfajt, játékokat, formát teremtett, viselkedésünk természetét tudatosította. Nevet adott különös helyzeteknek, mellőzött érzéseknek. A magyar irodalomban a humoros-szatirikus-groteszk művészet szintézisét hozta létre, azt a fejlődést folytatva, amit még a reformkorban Bajza és Kölcsey által szorgalmazott progresszív és erősen kritikus hangvételű komikus irodalom kezdett. A polgárosodás, modernizálás európai követelményeinek megfelelve, Jókain át - Mikszáth, Rákosi Viktor, Heltai Jenő, Molnár Ferenc, Gábor Andor kezdeményezéseit beteljesítve - hozzá visz az út. Klasszikus magyar irodalmi hagyományok folytatója. Jókain nevelkedett nemzeti író. A groteszk képviselője már Örkény előtt.
A világirodalom nagy szatirikusaival párhuzamba állítható szerző. Shaw, Chesterton - akit a legtöbbre tartott, s a legragyogóbb stilisztának nevezett -, valamint Leacock rokona, abszurditásában felveszi a versenyt Jarryval. De említhetjük Aldous Huxleyt is, aki természettudományos szemléletét, biológiai indíttatású hasonlatait jó tíz évvel Karinthy után alakítja ki. Még szembetűnőbb azonban, hogy Karinthy életműve - s az állandóan a nyilvános figyelem középpontjában álló magánszemély alakja is - sajátos közép-európai jelenség.
A nagy osztrák szatirikus, Karl Kraus s a cseh Karel Čapek hasonló problémákat érzékel, hasonló műfaji változatossággal és szemlélettel, mint magyar kortársuk. Franz Kafka szorongásos látomásai kísértetiesen idézik fel Karinthy állandó fojtogatottságát, félelmetesen megvalósuló megérzéseit.
„Népszerűsége arra is példa, hogy irodalmi érték és szélesebb olvasói érdeklődés megtalálhatja egymást, s az irodalomnak beszédmódot alakító hatása is lehet. Tevékenységét ebből a szempontból Petőfi és Jókai munkássága mellé állíthatjuk. Talán ebben rejlik szintézisének titka is. Mindenkihez szóló, mégsem „egyszerű”, önmagunkra kérdező, gondolkodásunkat alakító műveiben.” (Fráter Zoltán)
Az 1912-ben megjelent Így írtok ti (majd egyre bővülő újabb kiadásai) felbecsülhetetlen kultúrtörténeti értéke, hogy rendkívüli módon népszerűsítette a modern, a kortárs, a nyugatos irodalmat. Ennek volt árnyoldala is; Kosztolányi Édes Annájában Patikárius Jancsi ebből a kötetből szerzi felszínes ismereteit; Márai Sándor az Egy polgár vallomásaiban arról ír, hogy a polgári házakban Karinthy paródiagyűjteménye pótolta a kortárs irodalom olvasását. Az Így írtok ti nem elsősorban és nem kizárólagosan a stíluseszközök paródiája vagy travesztiája, hanem az alkotói mentalitás és világkép mély ismeretéből fakadó, hol metszően ironikus-szatirikus, hol megértően humoros rajzok. „Csakhogy az ő irodalmi torzképei egyáltalán nem mókák. Bírálatok ezek egytől egyig, álarcos vagy álruhás bírálatok, a bírálatok legnemesebb fajtájából valók: az alkotást nem fogalmakkal és elméletekkel jellemzik, hanem érzékileg és érzékletesen…. Ő a szó hétköznapi értelmében sohasem „utánoz”: nem egy regényt vagy egy verset figuráz ki, hanem az egész mű, az egész művészet velejét. Akkor sem ez a végcélja. Bohókás szövegében, akár jó a jó versekben, mindig kiszökken egy részlet, mely mintegy vezérdallama mondanivalójának, s valahova messzebbre mutat. Ez a részlet jelképpé válik. Elgondolkoztat bennünket, és megdöbbent. Leleplez valamit, amit addig nem láttunk ennyire világosan. Torzképeit oly alaposan átgondolja, oly keményen építi föl és szerkeszti meg, hogy végül - elolvasásuk után is - távlat nyílik elénk, mintha magasban jártunk volna, és kilátótoronyból néztünk volna le a lapályra.” (Kosztolányi Dezső)
A Tanár úr kérem 1916-ban jelent meg, s a kötetbe foglalt tizenhat írás népszerűsége, az életműben elfoglalt kiemelt helye miatt az Így írtok ti-vel vetekszik. Karinthy diákfigurái - miközben élő, eleven alakok - valójában archetipikus emberi szituációk és magatartásformák megtestesítői. Az iskola az élet metaforája, melyből el-elvágyik az ember, de elhagyni azért nem szeretné azt.
„A humor a teljes igazság” - jegyezte fel Karinthy. Később, az Ascher Oszkár által megtalált, utolsó noteszába a következő keserű sorokat írta: „Úgy használnak engem, mint a krumplit Európában - virágomat és gyümölcsömet (humor és vicc) tépik, a gyökérgumót (filozófiámat) eldobják.” Karinthy Frigyes egész életében a nagy mű, az enciklopédia megalkotására készült. Az utókor úgy látja, hogy maradandót mégis az apró, a látszólag mellékes, a kényszerből született művekkel alkotott, kitágítva a magyar nyelv ábrázolási, megjelenítési lehetőségeit.